Nel culmine della Guerra Fredda, il più grande agente americano noto come The Boss diserta verso l'Unione Sovietica. Contemporaneamente, un estremista di nome Colonnello Volgin spara un missile nucleare portatile di origine americana all'ufficio di progettazione sovietico OKB-754, scatenando un incidente internazionale. Per riabilitare il nome degli Stati Uniti ed evitare la Terza Guerra Mondiale, un uomo di nome John, in codice Naked Snake, viene inviato dal reparto speciale FOX per assassinare la donna che gli ha insegnato tutto.