Un anno dopo gli eventi di Metal Slug 3, il mondo trema dinanzi alla nuova minaccia di un misterioso ma letale virus informatico che minaccia di attaccare e distruggere i sistemi informatici militari di qualsiasi nazione. Con Tarma ed Eri impossibilitati ad aiutare a causa dei loro impegni in merito, Marco e Fio sono chiamati a indagare sulla situazione e sono accompagnati da due nuovi arrivati, Nadia e Trevor. Nelle loro indagini, il gruppo scopre che un'organizzazione terroristica nota come Amadeus è all'origine del nefario complotto e che si scagliano in battaglia contro le forze di Amadeus, sperando di distruggere il virus informatico prima che abbia la possibilità di annientare l'intero sistema informatico militare mondiale.