Il 17 agosto 2016, poche ore dopo aver ucciso General Shepherd, Captain Price e Nikolai evacuano un morente John "Soap" MacTavish da Site Hotel Bravo, Afghanistan. Soap riceve cure mediche in un rifugio sicuro gestito dagli alleati Loyalist di Nikolai in Himachal Pradesh, India, ma le forze di Vladamir Makarov arrivano nel tentativo di uccidere il trio. Dopo che il medico viene colpito, Yuri, il miglior soldato di Nikolai, che nutre un rancore contro Makarov altrettanto acceso quanto Price, gli somministra un'iniezione di adrenalina per mantenere in vita il cuore e aiuta a garantire una via sicura d'uscita dal paese. Nel frattempo, la guerra tra Russia e Stati Uniti continua, nonostante la Capitale degli Stati Uniti sia messa in sicurezza. Le azioni del Team Metal della Delta Force — composto dal Sgt. Derek "Frost" Westbrook, "Grinch", "Truck" e dal loro C.O. "Sandman" — facilitano il ritiro dell'esercito russo dall'invasione di Lower Manhattan, New York City. Iniziano distruggendo una torre di disturbo posta sulla New York Stock Exchange, poi dirottano una sottomarina russa Oscar II nell'East River con l'assistenza dei US Navy SEALs, al fine di usare il suo armamento contro la propria flotta. Alla fine, la Russia ritira le sue forze dalla costa orientale degli Stati Uniti. Il 4 ottobre 2016, il presidente russo Boris Vorshevsky annuncia i suoi piani di fare pace con gli Stati Uniti durante un vertice ad Hamburg. Tuttavia, durante il volo, gli uomini di Makarov dirottano l'aereo di Vorshevsky e lo costringono a un atterraggio di emergenza sulla pista di un aeroporto. L'agente F.S.O. Andrei Harkov tenta di mettere in salvo Vorshevsky, ma viene ucciso quando Makarov appare all'interno di quello che l'F.S.O. crede sia un elicottero di evacuazione. Makarov rapisce il Presidente, e progetta di catturare e torturare sua figlia Alena, per costringere il Presidente a dare a Makarov accesso all'arsenale nucleare russo, che ha la capacità e il potere distruttivo di distruggere l'intero continente europeo.